Rak pęcherza moczowego

Wprowadzenie
Pęcherz moczowy jest kulistym narządem, wchodzącym w skład układu moczowego, położonym w podbrzuszu, tuż poza spojeniem łonowym. Jego ściana, dzięki swej mięśniowej budowie, posiada zdolność rozciągania się (w trakcie gromadzenia moczu) oraz kurczenia się (w chwili wydalania moczu).
 W ścianie pęcherza otwierają się ujścia moczowodów - przewodów łączących nerki z pęcherzem, którymi wytworzony przez nerki mocz spływa do pęcherza. Z kolei od pęcherza odchodzi cewka moczowa, której wewnętrzne ujście znajduje się w dnie pęcherza i przez którą zgromadzony w pęcherzu mocz zostaje wydalony na zewnątrz organizmu. Tak więc, rzec można, że działanie pęcherza moczowego sprowadza się do dwóch czynności - 1. gromadzenia moczu, który został wytworzony przez nerki i spłynął do pęcherza poprzez moczowody oraz 2. wydalania nagromadzonego moczu na zewnątrz (poprzez cewkę moczową).

Ściana pęcherza składa się z kilku warstw. Zasadnicza, najgrubsza to warstwa mięśniowa (tzw. mięsień wypieracz) odpowiadająca za sprawne wypełnianie i opróżnianie pęcherza. Od wewnątrz (od światła pęcherza) pokrywa ją cienka blaszka właściwa (łac. lamina propria) tworząca tzw. podścielisko nabłonka. Nabłonek, pokrywający ścianę pęcherza od wewnątrz to błona śluzowa (śluzówka) pęcherza, zbudowana z kilku warstw komórek; nazywa się ją nabłonkiem przejściowym lub nabłonkiem urotelialnym - wyściela on wszystkie odcinki układu moczowego. Od zewnątrz ścianę pęcherza pokrywa okołopęcherzowa tkanka tłuszczowa.
W uproszczeniu, schematycznie, ścianę pęcherza podzielić można na następujące warstwy (licząc od środka):

1. błona śluzowa,
2. błona podśluzowa (podścielisko), 
3. błona mięśniowa, 
4. tkanka tłuszczowa okołopęcherzowa.

Podział ten jest istotnym elementem klasyfikacji nowotworów pęcherza.

Epidemiologia, czynniki ryzyka
Rak pęcherza moczowego jest jednym z częstszych nowotworów występujących u osób w wieku starszym (pomiędzy 60 a 70 rokiem życia), a jego częstość występowania znacząco wzrasta. Jest to czwarty (po raku płuc, żołądka i prostaty) co do częstości występowania nowotwór u mężczyzn (5,5% wszystkich nowotworów) i ósmy u kobiet (2,3%).
W Polsce w roku 2000 zarejestrowano ponad 4,5 tys. nowych zachorowań na ten nowotwór, z tego ponad 3,6 tys. wśród mężczyzn (ok. 80%) i prawie 0,9 tys. u kobiet. W tym samym roku zmarło z powodu raka pęcherza 2500 chorych (z tego 2000 mężczyzn).
Od dawna znane są czynniki, które sprzyjają występowaniu raka pęcherza. Należą do nich zarówno czynniki związane z wykonywanym zawodem (narażenie na związki chemiczne, takie jak aminy aromatyczne, barwniki, kauczuk, anilina) jak i stylem życia (palenie tytoniu). Stwierdza się istotnie wyższą zapadalność na ten rodzaj nowotworu w grupie namiętnych, nałogowych palaczy (heavy smokers).
Wśród innych elementów ryzyka związanych z rakiem pęcherza wymienić można niektóre nieprawidłowości i mutacje genetyczne.

Rozwój, stadia choroby, klasyfikacja.
Zasadniczym, najczęściej występującym rodzajem raka pęcherza, jest nowotwór wywodzący się z komórek błony śluzowej wyściełającej drogi moczowe. Stanowi on ponad 90% nowotworów pęcherza. Jest to tzw. rak przejściowokomórkowy (TCC - transitional cell carcinoma). Jego wzrost rozpoczyna się od błony śluzowej i początkowo ograniczony jest on jedynie do tej właśnie warstwy ściany pęcherza. Mówimy o raku powierzchownym. 

Leczenie na tym etapie jest stosunkowo proste i daje dość dobre prognozy. Z biegiem czasu nowotwór przenika do podścieliska (błony podśluzowej), grozi to zapoczątkowaniem inwazyjnego stadium guza. W miarę postępu choroby nowotwór zaczyna penetrować w głąb warstwy mięśniowej ściany pęcherza. W tym momencie mamy do czynienia z rakiem naciekającym.

Wrastanie nowotworu w obręb bogato unaczynionego mięśnia pęcherza grozi porwaniem komórek nowotworu przez prąd krwi lub chłonki i jego rozsianiem w postaci przerzutów.

Leczenie raka naciekającego jest bardziej złożone, a rokowanie gorsze w porównaniu z guzami powierzchownymi. Dlatego tak istotne jest wczesne rozpoznanie nowotworu i właściwe postępowanie lecznicze.
 Określenie "stadium raka pęcherza moczowego" oznacza: "Jak głęboko nowotwór zaatakował ścianę pęcherza?" Jest to jeden z najbardziej istotnych elementów, jeśli chodzi o rokowanie w tej chorobie.
 W celu ujednolicenia pojęć związanych z problemem zaawansowania raka pęcherza stosuje się klasyfikację, zwaną klasyfikacją TNM, opartą na łacińskich symbolach T (tumor - guz), N (noduli - węzły chłonne), M (metastases - przerzuty),

Niekiedy mamy do czynienia z rakiem, który nie wrasta w głąb ściany pęcherza, a "pełznie" po wewnętrznej powierzchni jego ściany. W tym przypadku komórki raka zastępują prawidłową śluzówkę pęcherza, rozrastają się płaszczyznowo i nie przekraczają błony podśluzowej. Ten typ raka nazywa się rakiem "in situ" (ca in situ) i oznacza się symbolem Tis. Mimo, że należy on do raków powierzchownych, charakteryzuje się dość dużą agresywnością i trudniej poddaje się leczeniu.

U około 75-85% chorych, rak w chwili rozpoznania ma charakter powierzchowny. Nowotwór jest ograniczony do błony śluzowej (tzw. stadium Ta lub, w przypadku ca in situ, stadium Tis) lub podśluzowej (T1). U pozostałych 15-25% chorych stwierdza się naciekanie błony mięśniowej lub przerzuty do węzłów chłonnych (T2-T4, N+)
Kolejnym parametrem od którego zależy przebieg choroby, dynamika wzrostu nowotworu, jak i rokowanie jest stopień złośliwości komórkowej guza. Cechę tę określa się jako: G1 (niski stopień złośliwości), G2 (średni) i G3 (guz wysoko złośliwy).
Zarówno cecha T (zaawansowanie guza w ścianę pęcherza)jak i cecha G (złośliwość komórkowa) oceniane są na podstawie badania mikroskopowego usuniętych (wyciętych) tkanek (ściana pęcherza z guzem).

Objawy
Zasadniczym objawem raka pęcherza moczowego jest krwiomocz, czyli domieszka krwi w moczu. Zazwyczaj jest to bezbólowy krwiomocz ze skrzepami krwi. Może mieć on rozmaite nasilenie - od krwinkomoczu, wykrywanego na podstawie rutynowego badania moczu, do masywnego krwawienia makroskopowego (widocznego gołym okiem). Rak pęcherza może niekiedy dawać objawy o charakterze podrażnienia dolnych dróg moczowych (pęcherza i cewki), a więc potrzebę częstego oddawania moczu, bolesne naglące parcia na mocz, bóle w czasie mikcji (oddawania moczu). Objawy te sugerują zakażenie dróg moczowych, jednakże, jeśli wynik posiewu moczu jest ujemny (brak bakterii), a dolegliwości utrzymują się przez dłuższy okres, należy przeprowadzić badania w kierunku raka pęcherza. Postępowanie takie przyczynić się może do wczesnego rozpoznania choroby, na podstawie jej objawów, co przesądza niekiedy o lepszym rokowaniu.

Rozpoznanie
W procesie diagnostycznym raka pęcherza wyróżnić można dwa etapy - etap wstępny oraz etap rozpoznania stopnia zaawansowania i zróżnicowania nowotworu.
Rozpoznanie wstępne może być ustalone (i powinno być ustalone) przez każdego lekarza, do którego zgłosi się chory zaniepokojony obecnością krwi w moczu. W ramach tej diagnostyki należy wykonać badanie ultrasonograficzne (USG) dróg moczowych. Ultrasonografia pozwala na wykrycie prawie każdego guza nowotworowego pęcherza moczowego. Jest to badanie dokładne, nie obciążające chorego, nieinwazyjne. Niekiedy, w przypadku wątpliwości w badaniu USG, wykonuje się wziernikowanie pęcherza (cystoskopię) w celu bezpośredniego uwidocznienia guza i potwierdzenia lub wykluczenia jego obecności. Inne badania stosowane we wstępnej diagnostyczne raka pęcherza to
urografia czyli badanie rentgenowskie układu moczowego, które, poza obrazem pęcherza pozwala ocenić stan górnych dróg moczowych (nerek i moczowodów) oraz badanie cytologiczne osadu moczu, umożliwiające wykrycie komórek nowotworu w próbce moczu chorego. Jeżeli nowotwór pęcherza został wykryty badaniem USG, wykonywanie tych ostatnich badań w ramach wstępnej diagnostyki mija się z celem, jest niepotrzebne i opóźnia czas dotarcia chorego do urologa.
 Wykrycie guza pęcherza w badaniu USG nakazuje skierowanie chorego do specjalisty - urologa i otwiera drogę do dalszych, specjalistycznych badań diagnostycznych i zabiegów leczniczych. Są one zazwyczaj przeprowadzane w warunkach szpitalnych - w oddziale urologicznym. Odbywa się tu kolejny etap rozpoznania raka pęcherza, a więc ustalenie stopnia zaawansowania i stopnia zróżnicowania nowotworu. Polega on na wycięciu guza (guzów) w warunkach sali operacyjnej, w znieczuleniu, z dostępu przez cewkę moczową. Zabieg taki nazywa się elektroresekcją przezcewkową (TUR - ang. TransUrethral Resection). Wycięte tkanki guza poddaje się badaniu histologicznemu, które pozwala ocenić stan zaawansowania nowotworu tzn. głębokość naciekania poszczególnych warstw ściany pęcherza przez nowotwór (cecha T) oraz umożliwia ocenę stopnia złośliwości komórkowej raka (cecha G). Oznaczenie tych parametrów jest konieczne do właściwego zaplanowania leczenia.
Ocena stanu zaawansowania guza uzupełniona jest badaniami dodatkowymi: RTG klatki piersiowej, badaniem izotopowym (scyntygrafią) kości, urografią oraz tomografią komputerową.

Leczenie
Postępowanie z chorymi na powierzchownego raka pęcherza (Ta-T1, Tis) i raka naciekającego (>T1) jest zupełnie odmienne. Kryterium wyboru metody leczenia stanowią - stopień zaawansowania guza (T) i stopień jego złośliwości histologicznej (G).

Leczenie powierzchownego raka pęcherza moczowego.
Raki pęcherza w stadium Ta i stopniu złośliwości G1 są nowotworami "najłagodniejszymi". Ich leczenie polega na elektroresekcji przezcewkowej (TUR). Ponieważ mają one dużą skłonność do nawrotów (w 70%), chory po zabiegu poddawany jest wieloletniej obserwacji, w trakcie której wykonywane są kontrolne badania cystoskopowe (wziernikowania pęcherza) oraz badania uzupełniające (USG, badanie cytologiczne osadu moczu). Cystoskopie wykonuje się co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata, następnie co 6 miesięcy przez kolejne 3-4 lata, a potem 1 raz w roku (o ile w międzyczasie nie doszło do nawrotu lub progresji guza). W przypadkach wznów leczenie polega na kolejnych zabiegach TUR.

Powierzchowne raki pęcherza w stadium T1, naciekające głębiej błonę śluzową, naciekające niekiedy jej podścielisko, są zazwyczaj bardziej zróżnicowane pod względem złośliwości (G2, G3) (większa złośliwość), przez co postępowanie w stosunku do nich bywa bardziej agresywne. U chorych tych, po zabiegu TUR, stosowane jest często leczenie uzupełniające, polegające na dopęcherzowych wlewkach leków cytostatycznych lub wlewkach szczepionki BCG (immunoterapia).
U chorych z rakiem powierzchownym o dużym potencjale złośliwości (rak T1G3), nie reagującym na leczenie TUR i chemioterapię oraz immunoterapię, doświadczających częstych rozległych wznów nowotworu, rozważa się leczenie bardziej agresywne, radykalne - wycięcie pęcherza moczowego. Leczenie takie zalecane jest również u chorych z rakiem Ca In situ (Tis), u których nie uzyskuje się wyleczenia po immunoterapii BCG.

Leczenie naciekającego raka pęcherza moczowego
W tej postaci nowotworu leczeniem "z wyboru" jest całkowite usunięcie pęcherza moczowego. U mężczyzn poza pęcherzem wycina się gruczoł krokowy (prostatę) i pęcherzyki nasienne, zaś u kobiet - macicę wraz z przydatkami i częścią pochwy. Usuwa się również okoliczne węzły chłonne. Operacja tak nazywa się cystektomią radykalną. Cystektomia radykalna stanowi standard leczenia inwazyjnego raka pęcherza moczowego w większości krajów. Metody inne, jak radioterapia i chemioterapia, są znacznie mniej skuteczne.
Na rozpowszechnienie cystektomii, jedynego sposobu radykalnego pozbycia się naciekającego raka pęcherza, wpływa coraz niższa śmiertelność i mniejsza liczba powikłań po tym rozległym zabiegu.
Zasadnicze wskazania do cystektomii to: 1. rak naciekający błonę mięśniową pęcherza moczowego (T2 - T4a), 2. raki powierzchowne dużego ryzyka (T1G3 oraz Tis oporny na BCG-terapię), 3. rozległe powierzchowne zmiany brodawczakowate, których nie można wyleczyć sposobami oszczędzającymi pęcherz.

Odprowadzenie moczu po cystektomii
Problem kalectwa, związanego z odprowadzeniem moczu z dróg moczowych po radykalnym wycięciu pęcherza, był jednym z głównych hamulców wstrzymujących zarówno lekarzy jak i chorych przed wyborem tej najlepszej metody leczenia raka pęcherza.
Obecnie, dzięki rozwojowi techniki chirurgicznej oraz po wprowadzeniu ulepszonych sposobów zaopatrzenia przetoki (stomii) moczowej cystektomia stała się zabiegiem standardowym w przypadku inwazyjnego raka pęcherza.
Spośród dostępnych czterech zasadniczych sposobów odprowadzenia moczu po radykalnym wycięciu pęcherza największa popularność zyskały:

1. odprowadzenie poprzez izolowany fragment jelita cienkiego oraz 
2. zastępczy pęcherz jelitowy

Odprowadzenie moczu poprzez izolowany fragment jelita cienkiego (ileal conduit,  ureteroileokutaneostomia) czyli operacja Brickera, polega na zespoleniu moczowodów z krótkim, wyizolowanym odcinkiem jelita cienkiego, który stanowi łącznik pomiędzy moczowodami a skórą. Na powierzchni skóry brzucha wytwarza się otwór przetoki moczowej, którą wypływa mocz. Przetoka ta (stomia) zaopatrzona jest zbiornikiem opróżnianym okresowo przez chorego. 

"Ileal conduit" jest wartościową metodą o ustalonej skuteczności. Po wprowadzeniu nowych klejów oraz ulepszonych, szczelnych zbiorników operacja Brickera, mająca mały odsetek powikłań i umożliwiająca najszybszą rehabilitację chorego, stosowana jest szeroko w leczeniu raka pęcherza.

Zastępczy pęcherz jelitowy jest zbiornikiem wytworzonym z fragmentu jelita, który, po odpowiednim uformowaniu i wszczepieniu moczowodów, zespala się z cewką moczową, umożliwiając oddawanie moczu przez cewkę. Zasadniczą przewagą tego odprowadzenia moczu jest nieistnienie przetoki moczowej na brzuchu.

Dwie pozostałe metody odprowadzenia moczu, tzn. wszczepienie moczowodów do odcinka jelita grubego - esicy (ureterosigmoideostomia) oraz tzw. szczelny zbiornik jelitowy stosowane są rzadziej.   

Rozpoznanie
W procesie diagnostycznym raka pęcherza wyróżnić można dwa etapy - etap wstępny oraz etap rozpoznania stopnia zaawansowania i zróżnicowania nowotworu.
Rozpoznanie wstępne może być ustalone (i powinno być ustalone) przez każdego lekarza, do którego zgłosi się chory zaniepokojony obecnością krwi w moczu. W ramach tej diagnostyki należy wykonać badanie ultrasonograficzne (USG) dróg moczowych. Ultrasonografia pozwala na wykrycie prawie każdego guza nowotworowego pęcherza moczowego. Jest to badanie dokładne, nie obciążające chorego, nieinwazyjne. Niekiedy, w przypadku wątpliwości w badaniu USG, wykonuje się wziernikowanie pęcherza (cystoskopię) w celu bezpośredniego uwidocznienia guza i potwierdzenia lub wykluczenia jego obecności. Inne badania stosowane we wstępnej diagnostyczne raka pęcherza to
urografia czyli badanie rentgenowskie układu moczowego, które, poza obrazem pęcherza pozwala ocenić stan górnych dróg moczowych (nerek i moczowodów) oraz badanie cytologiczne osadu moczu, umożliwiające wykrycie komórek nowotworu w próbce moczu chorego. Jeżeli nowotwór pęcherza został wykryty badaniem USG, wykonywanie tych ostatnich badań w ramach wstępnej diagnostyki mija się z celem, jest niepotrzebne i opóźnia czas dotarcia chorego do urologa.

Wykrycie guza pęcherza w badaniu USG nakazuje skierowanie chorego do specjalisty - urologa i otwiera drogę do dalszych, specjalistycznych badań diagnostycznych i zabiegów leczniczych. Są one zazwyczaj przeprowadzane w warunkach szpitalnych - w oddziale urologicznym. Odbywa się tu kolejny etap rozpoznania raka pęcherza, a więc ustalenie stopnia zaawansowania i stopnia zróżnicowania nowotworu. Polega on na wycięciu guza (guzów) w warunkach sali operacyjnej, w znieczuleniu, z dostępu przez cewkę moczową. Zabieg taki nazywa się elektroresekcją przezcewkową (TUR - ang. TransUrethral Resection). Wycięte tkanki guza poddaje się badaniu histologicznemu, które pozwala ocenić stan zaawansowania nowotworu tzn. głębokość naciekania poszczególnych warstw ściany pęcherza przez nowotwór (cecha T) oraz umożliwia ocenę stopnia złośliwości komórkowej raka (cecha G). Oznaczenie tych parametrów jest konieczne do właściwego zaplanowania leczenia.
Ocena stanu zaawansowania guza uzupełniona jest badaniami dodatkowymi: RTG klatki piersiowej, badaniem izotopowym (scyntygrafią) kości, urografią oraz tomografią komputerową.